Identifier les facteurs de susceptibilité individuelle impactant la survenue et/ou l’évolution des cardiopathies congénitales et des cardiomyopathies pédiatriques

Contexte et enjeux

Les cardiopathies congénitales sont la première cause de malformation affectant 1% des naissances et une cause majeure de morbi-mortalité tout au long de la vie, constituant un enjeu crucial de santé publique.

La compréhension de l’étiologie de la grande majorité des cardiopathies/cardiomyopathies pédiatriques est limitée. Il est admis que l’étiologie des cardiopathies congénitales est multifactorielle, résultant de la combinaison de causes tératogènes, génétiques et environnementales¹. Des facteurs génétiques et environnementaux ont tous deux été proposés pour expliquer la grande hétérogénéité d’expression phénotypique et la variabilité d’évolution clinique chez les individus porteurs de ces cardiopathies². Cependant à ce jour, peu de causes génétiques ou environnementales ont été clairement identifiées.

L’analyse génétique des cardiopathies congénitales est rendue difficile par (a) une faible corrélation génotype-phénotype du fait d’une hétérogénéité génétique, d’une pénétrance incomplète et d’une expressivité variable, et (b) la probabilité que la variabilité phénotypique puisse être due à des facteurs épigénétiques, une interaction gène-environnement et/ou des effets stochastiques^3,4. A ce jour, peu de causes génétiques ou environnementales ont été clairement identifiées mais de récents travaux ont suggéré qu’une origine génétique commune puisse relier malformation cardiaque et anomalie du neurodéveloppement.^5,6

L’impact des expositions environnementales anténatales et des modifications épigénétiques pointe vers le concept de l’origine développementale de la santé et des maladies ou DOHaD (developmental origins of health and disease), qui suggère que l’environnement précoce (périconception [100 jours] ainsi que grossesse et 2 premières années [1000 premiers jours]) impacte le développement de l’embryon et du fœtus et la santé du nourrisson.

En étant à l’interface entre la mère et le fœtus, impliqué dans le transport de l’oxygène, des nutriments, des déchets et des signaux endocrines, le placenta joue un rôle unique dans la régulation de la programmation foetale⁷. Si des anomalies de structure ou de fonction du placenta sont fréquemment observées en cas de malformation cardiaque⁸, l’étude des modifications épigénétiques placentaires pourrait permettre d’analyser le lien moléculaire entre phénomènes d’empreinte parentale⁹, exposition anténatale à des facteurs environnementaux et survenue et/ou modulation de la sévérité de caractères observables (malformation cardiaque, troubles du neurodéveloppement^10–13, risque cardiovasculaire global^14,15) pour un génotype considéré.

L’identification des mécanismes moléculaires impliqués dans la survenue puis dans l’évolution des phénotypes cardiaques sera une avancée majeure pour la compréhension physiopathologique des voies impliquées, le conseil génétique, et la contribution au développement d’une approche personnalisée.