Axe 1

Preciped

Génétique de la discordance ventriculo-artérielle : vers une médecine de PRECIsion en cardiologie PEDiatrique

Contexte et enjeux

Les malformations cardiaques congénitales avec discordance ventriculo-artérielle (transposition des gros vaisseaux, double discordance, ventricule droit à double issue) sont des cardiopathies rares1–3, d’allure isolée et de cause inconnue. Des précédents travaux font évoquer une origine génétique de ces cardiopathies avec une possible association à des anomalies de la latéralité (latéralisation aléatoire des organes thoraciques et abdominaux)4–7. Dans ce contexte, il est essentiel d’identifier de nouveaux gènes du développement cardiaque, afin de mieux comprendre le modèle génétique impliqué et mettre en place, à terme, des stratégies de prise en charge individualisée (médecine de précision), et un conseil génétique des apparentés.

Une étude préliminaire (étude DISCO) rétrospective (1998-2018) multicentrique internationale (29 centres, 6 pays) a permis de recueillir des informations sur 1043 patients avec une double discordance (plus grand cohorte mondiale) et d’identifier 69 formes familiales8. Sur la base de ces premiers résultats, notre hypothèse est qu’il existe un lien pathogénique commun entre double discordance, transposition des gros vaisseaux et anomalies de la latéralité. Dans la majorité des formes familiales, il existe plusieurs membres de la fratrie ayant une cardiopathie congénitale, mais leurs parents apparaissent sains et non consanguins. Cela suggère une hérédité complexe, oligogénique ou polygénique, plutôt que monogénique.

C’est un défi en génétique humaine de comprendre l’architecture (héritabilité et modèle génétique) qui sous-tend ces malformations cardiaques. Mais aussi d’identifier de nouveaux gènes et variants, et comprendre la contribution des modifications épigénétiques dans la survenue de ces phénotypes et/ou dans l’hétérogénéité des récurrences intra-familiales. Ainsi, notre projet a pour objet l’identification de trios familiaux et la mise en évidence des mécanismes génétiques impliqués.

Objectifs du projet

Preciped est une étude multicentrique nationale impliquant 14 centres hospitaliers français, portée par le Pr Baruteau et le CHU de Nantes, pour laquelle nous allons inclure 300 individus avec une discordance atrioventriculaire (200 patients avec une transposition des gros vaisseaux et 100 patients avec une double discordance) et également, pour 150 de ces patients, leurs parents afin de constituer des trios familiaux.

Preciped est une étude de génétique, de type RIPH2, qui comporte 4 axes :

  • Un axe de recherche clinique, basé sur le recueil et l’exploitation de données rétrospectives sur les formes familiales et isolées non syndromiques des phénotypes d’intérêt et de données prospectives ;
  • L’implémentation de la biocollection ;
  • L’identification de nouveaux gènes et variants impliqués dans l’apparition des phénotypes d’intérêt ;
  • L’identification de modifications épigénétiques.

Étapes du projet

étape 01

Soumission des documents règlementaires au Comité de Protection des Personnes (CPP)

étape 02

Obtention de l’avis favorable du CPP

étape 03

Mise en place de l’étude dans le centre coordonnateur

étape 04

1ère inclusion

étape 05

Ouverture de l’ensemble des centres partenaires

étape 06

Fin des inclusions

étape 07

Analyses

étape 08

Rapport final

étape 09

Publications scientifiques

Nos partenaires

Résultats

[à venir]

Bibliographie

  1. van der Linde, D. et al. Birth prevalence of congenital heart disease worldwide: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 58, 2241–2247 (2011).
  2. Wallis, G. A., Debich-Spicer, D. & Anderson, R. H. Congenitally corrected transposition. Orphanet J. Rare Dis.6, 22 (2011).
  3. Warnes, C. A. Transposition of the great arteries. Circulation 114, 2699–2709 (2006).
  4. Al-Zahrani, R. S. et al. Transposition of the great arteries: A laterality defect in the group of heterotaxy syndromes or an outflow tract malformation? Ann. Pediatr. Cardiol. 11, 237–249 (2018).
  5. Loomba, R. S. & Anderson, R. H. Discordant ventriculo-arterial connections, or ‘transposition’, are not necessarily an essential part of isomerism. Congenit. Anom. 57, 66 (2017).
  6. Unolt, M. et al. Transposition of great arteries: new insights into the pathogenesis. Front. Pediatr. 1, 11 (2013).
  7. Versacci, P. et al. Some Isolated Cardiac Malformations Can Be Related to Laterality Defects. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 5, E24 (2018).
  8. Tortigue, M. et al. Familial Recurrence Patterns in Congenitally Corrected Transposition of the Great Arteries: An International Study. Circ. Genomic Precis. Med. 15, e003464 (2022).

Publications